关键词： 抗精神病药物，齐拉西酮，治疗药物监测(TDM)，Online-SPE
言
背景介绍
精神分裂症是人类常见的精神疾病，是一种慢性且具有高度遗传性的精神疾病。齐拉西酮 (Ziprasidone) 作为苯异噻唑哌嗪类衍生物，是第五个被美国食品药品管理局批准抗精神病药，对多巴胺、5-羟色胺等受体有高亲和性的拮抗作用，能对精神分裂症的阳性症状及阴性症状和认知缺陷起到改善作用。同时相较于其他精神类药物，齐拉西酮是未见有帕金森不良反应报道的药物，且较少引起体重增加，在精神分裂症的治 疗中已被广泛采用。 目，非典型抗精神病药物在临床治疗精神疾病的经验逐渐丰富，有关的临床实验研究报道很多。但是随着齐拉西酮的大量应用，已经出现越来越多的不良反应报道。有研究表明，齐拉 西酮可能会导致胰岛素抵抗间接引发糖脂代谢异常，降低胰岛B细胞对于血糖的敏感性，从而出现胰岛素抵抗的情况。与此同时，齐拉西酮的副作用也会导致潜在的远期心血管危险因素 增加，如体重增加、血脂增高、泌乳素增高等，已经引起了人们的警觉。因此亟需一种能为临床、安全用药提供依据的方案。 由于每个个体之间年龄、性别、健康状况等都存在差异性，会导致患者体内齐拉西酮的血药浓度的个体间偏差较大。而通过治疗药物监测 (Therapeutic drug monitoring, TDM)可以帮助医生 制定个体化用药方案，根据患者血药浓度和自身情况相应调整剂量，使患者在不良反应风险较小的条件下获得较好的疗效。服药期间定时监测血药浓度有助于降低不良反应发生的风险。 当患者病情得到较好的控制而血药浓度过高，可以根据医嘱相应地减低剂量，降低不良反应风险；若患者病情不能得到控制，血药浓度的结果还可以帮助医生调整用药剂量，以获得更好的疗效。
方法介绍及优势 本文利用自动化样品处理的Online-SPE 方法，借助强选择性、灵敏较高的荧光检测器，开发了准确监测血清中齐拉西酮含量的方法。该方法具有灵敏度高、重现性好、耗时短等特点。从齐拉西酮的线性范围、重复性测试，到血清的加标测试，对血清中的齐拉西酮进行了完整的定量分析，系统地为临床个性化、更准确、更合理、更安全地用药提供一定的依据，提升临床的药物依从性，给患者提供更好的疗效。
实验方法
1.实验部分
1.1.1Thermo UltiMate 3000 液相色谱系统 UltiMate 3000系统；包括带在线脱气单元的双三元梯度泵、自动进样器（500ul 进样环）、柱温箱和荧光检测器；CDS变色龙色谱软件，版本7.2 SR6。 1.1.2试剂 乙腈、甲醇 (色谱，Fisher公司)，去离子水(18.2M，Millipore纯水机)，醋酸铵（色谱纯，上海安谱实验科技有限公司）,甲酸（分析纯AR，国药集团） 1.1.3样品溶液制备 标样的配制：甲醇溶解，配置齐拉西酮储备液100mg/L，并稀释至需要浓度的溶液。 加标血清制备：用移液枪准确吸取1000 μL空白血清，分别加入适量齐拉西酮稀释标准溶液，配置成需要浓度的加标血样。 血液样品的配制：准确吸取1mL血清与10 mL离心管中，加入3mL沉淀试剂，涡旋混合20s，12000r/min下离心10min， 取上层清液加入到进样小瓶，等待进样。 1.2色谱条件 1.2.1 管路连接方式 1.2.2色谱分析条件 色谱柱：Thermo AcclaimTM 120 C18色谱柱（250 mm ×4.6mm，5m） 萃取柱：SPE用柱 柱温：30 ℃； FLD ：激发波长316nm； 发射波长415nm；采样频率 5Hz；S=6 DGLC右泵（分析泵）流动相A：乙腈，流动相B：50mM 醋酸铵+0.2%甲酸水溶液 实验结果 精密吸取1mL空白血清，分别加入适量齐拉西酮稀释标准溶，配置成不同浓度的标准溶液，标品浓度分别为20.31、40.62、81.25、162.50、325.00和650.00ng/ml，进样体积为100ul。 图5所示为标准曲线，线性回归方程为Y=267.38X+5566.49，R2=0.9979，表明在20.31ng/ml-650.00ng/ml浓度范围内线性良好，同时该方法空白血清样品在齐拉西酮出峰位置（10.28min）无基质干扰。由于齐拉西酮-甲醇标准溶液和血清样品溶剂差异较大，建议标准品的加入体积不超过血清样品体积的5%。
取同一样品，按上述色谱条件进样6次，考察目标峰的保留时间及峰面积。结果显示保留时间 RSD＜0.05%，峰面积RSD＜0.6%，结果表明该方法重复性良好。重复性实验结果如图6，表4所示： 2.3 加标回收率考查 在相同色谱条件下，取浓度为40.63ng/ml ，162.50 ng/ml和325.00 ng/ml三个浓度点作为低（L）、中（M）、高（H）的三个加标浓度，分别平行处理3个样品，加标血样平均回收率 为102.0%-105.6%，结果表明回收率准确，方法准确度良好，具体数据表如下所示： 结论 本文采用自动化样品处理的Online-SPE 方法，借助HPLCFLD分析，开发了准确监测血清中抗精神疾病类药物齐拉西酮的方法。该方法具有灵敏度高、重现性好和耗时短等特点。结果显示，此方法测定齐拉西酮的线性范围宽，在20.31-650.00ng/ml范围内保持线性良好，保留时间 RSD＜0.10%，峰面积 RSD＜1.00%，结果表明该方法重复性好，准确度高，且回收率在102.0%-105.6%，可用于定量分析血清中的齐拉西酮，系统地为临床个性化、更准确、更合理、更安全地用药提供依据。
参考文献
1. Hiemke C et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017… Pharmacopsychiatry 2. Cherma MD, Reis M, Hagg S et al. Therapeutic drug monitoring of ziprasidone in a clinical treatment setting. Ther Drug Monit 2008; 30:682–688 原创作者：赛默飞世尔科技（中国）有限公司 |
